IAS 2011: Factores de respuesta a boceprevir en el tratamiento de la hepatitis C

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IAS 2011: Factores de respuesta a boceprevir en el tratamiento de la hepatitis C

Mensaje  LuisH el Dom 28 Ago 2011, 19:43

Las personas con genotipo 1b del VHC responden mejor a la combinación del inhibidor de la proteasa junto con la terapia estándar

Juanse Hernández - 02/08/2011


Según un estudio cuyos resultados fueron presentados en la VI Conferencia sobre Patogénesis, Tratamiento y Prevención del VIH de la Sociedad Internacional del Sida (IAS, en sus siglas en inglés), celebrada a mediados de julio en Roma (Italia), las personas infectadas por el genotipo 1b del virus de la hepatitis C (VHC) podrían responder mejor a boceprevir (Victrelis®) y ser menos propensas a desarrollar mutaciones de resistencia al fármaco que los pacientes con genotipo 1a de este virus hepático.

Los antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés) o los antivirales dirigidos a dianas del huésped (HTA, en sus siglas en ingles) son parte del nuevo arsenal terapéutico en investigación cuya paulatina incorporación supondrá, con toda probabilidad, un nuevo paradigma en el tratamiento de la hepatitis C, proporcionando tasas de curación más elevadas y la posibilidad de reducir la duración del tratamiento en muchos de los pacientes. Aunque los dos primeros fármacos de esta nueva era terapéutica -los inhibidores de la proteasa del VHC telaprevir (Incivek™) y boceprevir (Victrelis®, cuya aprobación ha sido anunciada recientemente por la Agencia Europea del Medicamento [véase La Noticia del Día 22/07/2011])– necesitan combinarse con el tratamiento estándar basado en interferón pegilado y ribavirina, una prometedora cartera de productos se encuentra hoy en día en fase de investigación y desarrollo, dentro de la cual se incluyen combinaciones experimentales de distintos fármacos orales que prescinden de la terapia estándar. De forma similar a lo que sucede con los medicamentos contra el VIH, los nuevos antivirales contra la hepatitis C, si se usan en regímenes subóptimos o no se toman adecuadamente, podrían provocar el desarrollo de mutaciones virales de resistencia.

Los resultados de los estudios pivotales de fase III han mostrado que añadir boceprevir al tratamiento estándar aumenta la probabilidad de lograr una respuesta virológica sostenida (RVS) tanto en personas que se tratan dicha infección por primera vez (ensayo SPRINT-2) como en aquéllas que no consiguieron responder con anterioridad sólo con la toma de interferón pegilado y ribavirina (ensayo RESPOND-2) [véase La Noticia del Día 03/11/2010]. El estudio SPRINT-2 incluyo a 1.097 personas con genotipo 1 del VHC sin experiencia en tratamientos contra la hepatitis C y el RESPOND-2, a 403 pacientes que no habían respondido o habían recaído con un tratamiento previo basado en la terapia estándar.

Es bien sabido que el genotipo 1 del VHC responde peor al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. Ahora, los resultados de ambos ensayos revelan, además, que existen respuestas diferentes en función de los subtipos virales (1a y 1b) que conforman el genotipo 1. El subtipo 1a es el predominante en el Norte de Europa y Norteamérica y el 1b es más común en el Sur y el Este de Europa así como en Japón.

En el estudio cuyos resultados fueron dados a conocer en la conferencia de la IAS, los investigadores compararon la frecuencia de las mutaciones asociadas a resistencia a boceprevir en personas con genotipo 1a con la observada en participantes con genotipo 1b del VHC, en los ensayos SPRINT-2 y RESPOND-2.

Ambos ensayos, llevados a cabo principalmente en Europa Occidental y EE UU, inscribieron a personas monoinfectadas con genotipo 1 del VHC con enfermedad hepática compensada y excluyeron a participantes coinfectados por el VIH y/o el virus de la hepatitis B (VHB). La mayoría de los individuos incluidos en los dos estudios fueron hombres. El ensayo SPRINT-2 contó con la participación de un 14% de personas de etnia negra, un grupo de población que muestra una respuesta inferior al tratamiento estándar.

Todos los pacientes tomaron, durante un período de 4 semanas, un tratamiento compuesto por interferón pegilado alfa-2b (PegIntron®) más una dosis de ribavirina (Rebetol®), ajustada al peso, de entre 600 y 1.400mg diarios. Tras este espacio de tiempo, los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos para seguir tomando lo mismo durante otras 44 semanas [48 en total] o bien añadiendo 800mg de boceprevir tres veces al día. Para estos últimos, se diseñaron, a su vez, dos subgrupos con duraciones distintas. Mientras que en una rama se estableció una duración fija de 44 semanas (48 en total), en la otra la duración fue variable, según la respuesta que se observaba en las primeras semanas.

Los investigadores tomaron muestras de plasma a nivel basal y, a continuación, en el momento aproximado en que se produjo el fracaso virológico si los pacientes no lograban una respuesta virológica al tratamiento. Además, realizaron la secuenciación de la región NS3/4a del genoma del VHC e identificaron mutaciones primarias asociadas con resistencia a boceprevir.

Los resultados mostraron que en los participantes del estudio SPRINT-2 (es decir, en aquellos sin experiencia previa en tratamientos), las tasas de RVS fueron un poco, aunque consistentemente más elevadas en personas con genotipo 1b que en aquellas con genotipo 1a: en el grupo que tomó la triple terapia hasta la semana 48 se apreció una tasa de respuesta virológica sostenida del 73% para el genotipo 1b frente a una del 62% para el genotipo 1a, en comparación con un 41% y un 35%, respectivamente, observados en las personas que recibieron sólo el tratamiento estándar.

Una tendencia semejante pudo hallarse en el estudio en pretratados (RESPOND-2), con tasas de RVS del 71% en personas con genotipo 1b y del 64% en aquellas con genotipo 1a, en comparación con un 18% y un 24% advertidos, de manera respectiva, entre los pacientes a los que se administró únicamente interferón pegilado y ribavirina.

De forma parecida, las mutaciones asociadas con resistencia a boceprevir se detectaron con más frecuencia en personas con genotipo 1a que en aquellas con subtipo 1b. En el ensayo SPRINT-2, un 19% de todos los pacientes con subtipo 1a presentaban mutaciones de resistencia basales en comparación con un 10% de los portadores del genotipo 1b del VHC; mientras que en el RESPOND-2, dichas tasas fueron de un 16% y un 11%, respectivamente.

Tomando en consideración sólo a aquellos participantes que no consiguieron una respuesta virológica sostenida, un 58% de los que tenían subtipo 1a y un 48% con genotipo 1b desarrollaron mutaciones de resistencia en el ensayo SPRINT-2. Las tasas fueron de un 48% para el subtipo 1a y de un 41% para el subtipo 1b en el estudio RESPOND-2.

También los resultados revelaron un patrón distinto de mutaciones de acuerdo con los subtipos virales: si las mutaciones de resistencia V36M y R155K se detectaron con más frecuencia en las personas con el subtipo 1a del VHC, en los participantes con subtipo 1b fueron más habituales las mutaciones T54A/S, A156S y V170A.

Además, las mutaciones relacionadas con resistencia fueron más frecuentes en los pacientes que mostraron una peor respuesta a la fase de inducción con interferón pegilado y ribavirina (definida como un descenso de la carga viral del VHC inferior a 1log a la semana 4) que en aquellos participantes que lograron una mejor respuesta (un descenso de la carga viral del VHC igual o superior a 1log a la semana 4): 69% y 31%, respectivamente.

Para los investigadores, “entender qué mutaciones se desarrollan y durante cuánto tiempo permanecen podría ayudar a evaluar el potencial del retratamiento con los primeros inhibidores de la proteasa, y lo que es más importante, facilitar el desarrollo de una nueva generación de IP que funcionen de forma efectiva contra variantes resistentes”.

Los expertos señalan que las mutaciones observadas con el uso de boceprevir son similares, si no idénticas, a las de telaprevir, si bien se desconoce en la actualidad si ambos inhibidores de la proteasa serán intercambiables en el retratamiento. Según los investigadores, para ciertas posiciones en el genoma del VHC basta con sólo una mutación para que el virus de tipo salvaje de subtipo 1a se haga resistente a boceprevir, mientras que en el caso del genotipo 1b se necesitan dos mutaciones, lo que podría explicar el mecanismo biológico que subyace en las diferencias apreciadas en la respuesta a este tratamiento.

Fuente: Hivandhepatitis / Medscape / Elaboración propia.
Referencia: Hazuda D, Ogert R, Howe J, et al. Analysis of resistance associated variants by HCV genotype 1 subtype (1a/1b) in phase 3 (SPRINT-2/RESPOND-2) boceprevir plus standard of care clinical trials. 6th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (IAS 2011). Rome, July 17-20, 2011. Abstract WELBX04.

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