ICAAC 2011: Una terapia genética contra el VIH resulta segura y bien tolerada en dos estudios clínicos

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ICAAC 2011: Una terapia genética contra el VIH resulta segura y bien tolerada en dos estudios clínicos

Mensaje  LuisH el Dom 02 Oct 2011, 06:05

Los responsables apuntan que podría ser un primer paso para lograr una cura funcional de la infección, aunque admiten que quedan muchas cuestiones por responder


Miguel Vázquez - 30/09/2011


En la reciente Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) se presentaron los resultados de dos pequeños ensayos clínicos (en el que participaron 9 y 6 personas, respectivamente) que demostraron que la modificación genética de las células CD4 resultó ser segura y bien tolerada. Además, en ambos ensayos se observó un pequeño aumento del recuento total de CD4 de los pacientes.

Además del receptor CD4, el VIH precisa de un segundo ‘punto de anclaje’ para poder infectar sus células diana y generalmente ese punto es el denominado correceptor CCR5. Las personas que de forma natural presentan una única variación genética determinada (denominada mutación delta-32) en el gen que codifica el correceptor CCR5, presentan cierta resistencia frente al VIH, mientras que las que tienen dos copias de esta mutación en el gen resultan casi inmunes al virus.

Este hecho se intenta aprovechar para modificar genéticamente estas células, de modo que se altere el correceptor CCR5 con la intención de ofrecer más resistencia a la infección por VIH. Así, en dos estudios presentados en la ICAAC se utilizó una técnica denominada ‘dedo de zinc’ para alterar la expresión del correceptor. En estos estudios, se extraen las células de la persona infectada, se modifican genéticamente y se vuelven a infundir en el organismo una vez alteradas.

En ninguno de los dos ensayos se registraron acontecimientos adversos de gravedad. La mayoría de los efectos secundarios se produjeron en las 24 horas siguientes a la infusión de las células, pero fueron de tipo leve o moderado y desaparecieron sin dejar secuelas.

En el primer ensayo, de búsqueda de dosis, participó un total de nueve pacientes. Los participantes fueron distribuidos en tres grupos de tres personas cada uno, a los que se les administró tres cantidades distintas de células modificadas (10.000, 20.000 o 30.000 millones).

En este estudio, los pacientes recibían terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y presentaban una carga viral indetectable, pero a pesar de llevar una mediana de 21 años en tratamiento, su recuento de CD4 era inferior a 500 células/mm3.

Tras la intervención, todos los pacientes experimentaron aumentos del recuento de CD4 (una mediana de 163 células/mm3 en plasma a los seis meses de la infusión celular). Además, se comprobó que un año después de la infusión, aún era posible detectar células modificadas en la mucosa rectal, lo que demuestra que estaban hospedadas de forma normal en el tejido linfoide asociado, un importante reservorio del VIH. Además, la relación entre células CD4 y CD8 se normalizó en todos los pacientes.

Por su parte, el segundo estudio inscribió a 6 pacientes, que también recibían TARGA y presentaban una carga viral detectable, aunque en esta ocasión su sistema inmunitario más fuerte, con un recuento mediano de CD4 de 974 células/mm3 en plasma.

Los seis pacientes recibieron una infusión de 10.000 millones de células modificadas y, transcurridos 14 días, iniciaron una pausa en la medicación de 12 semanas. Al igual que en el otro estudio, los pacientes vieron aumentado su recuento de CD4 (una mediana de 500 células/mm3 tras 150 días), así como una normalización de la relación CD4/CD8 y se observó la persistencia de las células en sangre.

Sin embargo, el hallazgo más sorprendente fue que, tras el aumento inicial de la carga viral tras el abandono de la terapia, en tres casos ésta descendió de forma notable, incluyendo un caso en que llegó a ser indetectable.

Dicho paciente ya tenía originalmente una copia del gen CCR5 mutado, por lo que la terapia genética supuso que la proporción de células que portaban las dos copias del mismo fuera el doble que la que presentaban el resto de los pacientes. Por este motivo, el equipo de investigadores afirmó que una de las implicaciones de su trabajo era que probablemente para conseguir un efecto similar en otras personas, era preciso descubrir modos de aumentar la proporción de células modificadas que portan dos copias del gen CCR5 modificado.

Los responsables de los estudios señalan que aunque estos resultados suponen un paso adelante, es importante recordar que se han probado distintas formas de terapia genética durante varios años y aún no se disponen de muchos ejemplos en que se pueda usar terapia celular para tratar a pacientes.

Algunos científicos consideran que esta estrategia aún presenta numerosas incógnitas. Por ejemplo, la persistencia del VIH en el organismo se debe también a la existencia de otros reservorios distintos a las células-T CD4 y se ignora cuál sería su papel durante la terapia con el ‘dedo de zinc’. Además, el virus, ha demostrado en repetidas ocasionas su capacidad para mutar y descubrir modos de eludir las respuestas inmunitarias, por lo que surge la duda de si el virus, ante la presión de las células modificadas con el ‘dedo de zinc’, sería capaz de mutar y empezar a utilizar el correceptor CXCR4 en vez del CCR5.

Además, actualmente, sólo un paciente en estos ensayos consiguió llegar a un nivel indetectable tras un periodo corto de seguimiento y se ignora por completo si la repetición de las tandas de tratamiento permitirá que más pacientes también lo consigan, así como cuál podría ser la tasa general de éxito.

Por otro lado, la persistencia del VIH en pacientes tratados con VIH no sólo supone un problema de infección de las células-T CD4, sino que existe un estado constante de inflamación en el organismo, que acaba desembocando en problemas de envejecimiento prematuro, cánceres o complicaciones cardiovasculares. Incluso algunas de las personas consideradas ‘controladores de élite’ (capaces de controlar el curso de la infección por sí mismas sin el uso de fármacos) sufren un estado constante de inflamación y padecen los problemas ya mencionados. En este sentido, no se sabe cuál podría ser el papel de la terapia genética en este nivel.

Por todo esto, numerosos expertos en la conferencia hicieron un llamamiento a la prudencia y afirmaron que, con los datos disponibles, aún resulta prematuro afirmar que la terapia genética basada en el dedo de zinc es el camino a seguir para conseguir una curación del VIH.

Fuente: NATAP / Elaboración propia
Referencia: Mitsuyasu R et al. Adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified autologous CD4 T-cells to aviremic HIV-infected subjects with suboptimal CD4 counts. 51th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H1-375.
Ando D et al. HAART treatment interruption following adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified mutologous CD4 T-cells (SB-728-T) to HIV-infected subjects demonstrates durable engraftment and suppression of viral load. 51th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H2-794a.
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