ICAAC 2011: Prometedores resultados de un nuevo inhibidor de la integrasa experimental

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ICAAC 2011: Prometedores resultados de un nuevo inhibidor de la integrasa experimental

Mensaje  LuisH el Sáb 15 Oct 2011, 08:47

El fármaco no presentaría resistencia cruzada con raltegravir o elvitegravir

Francesc Martínez - 13/10/2011

Una serie de estudios presentados en la Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC), celebrada recientemente en Chicago (EE UU), han concluido que BI 2244336, un nuevo inhibidor de la integrasa en investigación que actúa sobre una parte de la enzima distinta a la utilizada por raltegravir (Isentress®), presenta una buena actividad antiviral que no se ve afectada por mutaciones de resistencia a raltegravir.

Investigadores de Boehringer Ingelheim, compañía que ha desarrollado el principio activo, realizaron un cribado de moléculas que se unían a la integrasa inhibiendo su actividad en una zona diferente a la utilizada por raltegravir.

Los estudios iniciales de esta serie de nuevas moléculas –conocidas como inhibidores de la integrasa en zona no catalítica (NCINI, en sus siglas en inglés)– mostraron actividad antiviral en cepas de VIH resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN), y a raltegravir y elvitegravir, ambos fármacos pertenecientes a la clase de los inhibidores de la integrasa . Además, otros ensayos concluyeron que aquellos virus que adquirían resistencia a los NCINI eran sensibles a raltegravir y a elvitegravir.

De esta serie de nuevos compuestos BI 224436 es el que se encuentra en fase más avanzada de desarrollo.

Por medio de un ensayo conocido como Phenosense, un equipo de investigadores midió la actividad in vitro de BI 224436 en 200 muestras de VIH provenientes de personas de EE UU y Europa sin experiencia en tratamientos, además de en 40 muestras de VIH resistente a raltegravir.

Los resultados del ensayo mostraron que los cambios observados en las concentraciones efectivas, al comparar los dos tipos de muestras, indicaban que el nuevo fármaco no presenta resistencia cruzada con raltegravir.

En otros análisis preclínicos se observó un buen perfil farmacocinético del fármaco en términos de absorción, distribución, metabolismo, excreción y unas mínimas posibilidades de interacción con inhibidores del citocromo P450.

En el primer ensayo realizado en humanos con BI 224436 –un estudio de fase Ia con 48 voluntarios sanos, a doble ciego y controlado por placebo– se ensayaron 6 tipos de dosis ascendientes. Los resultados del estudio mostraron un perfil farmacocinético favorable, con una buena absorción, una interesante curva dosis-respuesta y una baja variabilidad interindividual, lo cual supone que la molécula presenta una actividad similar en todas las personas.

La tolerabilidad fue también favorable, ya que solo 4 personas experimentaron efectos adversos de intensidad moderada: dolor de cabeza, dolor abdominal y parestesia oral. No se observaron cambios en las constantes vitales por efecto del fármaco, como tampoco a nivel electrocardiográfico o en pruebas de laboratorio.

Sobre la base de los hallazgos del ensayo clínico, la dosis de 100mg fue la seleccionada para posteriores investigaciones, ya que proporciona la concentración terapéutica deseada con un perfil farmacocinético que permitiría una única administración diaria.

Boehringer Ingelheim y Gilead Sciences anunciaron recientemente un acuerdo relativo a la licencia de BI 224436 y los otros NCINI investigados según el cual Gilead Sciences adquirió los derechos a nivel mundial, tanto para la investigación como el desarrollo y comercialización de la nueva familia de fármacos.

Fuente: HIVandhepatitis.
Referencias: C Yoakim, M Amad, MD Bailey, et al. Preclinical profile of BI 224436, a novel HIV-1 non-catalytic site integrase inhibitor. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2011). Chicago, September 17-20, 2011.Abstract F1-1369.

C Fenwick, R Bethell, M Cordingley, et al. BI 224436, a non-catalytic site integrase inhibitor, is a potent inhibitor of the replication of treatment-naive and raltegravir-resistant clinical isolates of HIV-1. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2011). Chicago, September 17-20, 2011.Abstract F1-1370.

S Aslanyan, C Ballow, JP Sabo, et al. Safety and pharmacokinetics (PK) of single rising oral doses of a novel HIV integrase inhibitor in healthy volunteers. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2011). Chicago, September 17-20, 2011. Abstract A1-1725.

AN Brown, J McSharry, R Kulawy, et al. Pharmacodynamics of BI 224436 for HIV-1 in an in vitro hollow fiber infection model system. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2011). Chicago, September 17-20, 2011. Abstract A1-1726.

Comunicado de prensa de Gilead Sciences y Boehringer Ingelheim (05/10/11). Gilead and Boehringer Ingelheim Sign License Agreement for Novel HIV Non-Catalytic Integrase Inhibitors. Press release. October 5, 2011.
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